Analgetiske og febernedsettende aktiviteter av 4-hydroksyisoftalsyre

4-HYDROXYISOFTHALIO-syreer et biprodukt fra fremstillingen av salisylsyre ved Kolbe-Schmitt-reaksjonen og har vist seg å være en hovedbestanddel av'brunt støv' rester fra sublimeringsprosessen for rensing av salisylsyre1 • Analyse av en typisk prøve av'brunt støv' viste at den inneholder 10 prosent salisylsyre, 82 prosent 4-hydroksyisoftalsyre og 3 prosent 2-hydroksyisoftalsyre, sammen med noe uorganisk materiale.

Fra denne kilden er det dermed potensielt tilgjengelig en betydelig mengde 4-hydroksyisoftalsyre, hvis kjemi blir undersøkt som en del av et forskningsprogram på Kolbe-Schmitt-reaksjonen ved Chemical Research Laboratory•. Fra en vurdering av dens strukturelle likhet med salisylsyre, ble det foreslått ved Chemical Research Laboratory at 4-hydroksyisoftalsyre også kan ha lignende farmakologiske egenskaper. Følgelig ble det i februar 1954 igangsatt en farmakologisk undersøkelse ved Ware, og siden funnene var gunstige, ble det også utført biokjemiske studier.

I de innledende eksperimentene ble medikamenter administrert intraperitoneal, og aspirin og ftalsyrederivater ble suspendert i 5 prosent akasiegummi. I smertestillende tester ble det brukt en forenklet form av analgesiometeret til Green, Young og Godfrey3, som måler responser i form av trykket, påført på halespissen, som kreves for å fremkalle et knirk fra en ung rotte. Denne metoden viste at 4-hydroksyisoftalsyre utvilsomt har analgetiske egenskaper, dens median effektive dose er 303 (grenser 261-353) mgm. per kgm. I sammenlignende tester viste den 4,1 (grenser 3,2-5,5) prosent av aktiviteten til kodein. Median dødelig dose (LD50) for unge rotter var 1071 (grenser 968-1185) mgm. per kgm., og en dose på 600 mgm. per kgm. ble tolerert av alle åttisju rottene som mottok det. Sammenligning av LD50 for 4-hydroksyisoftalsyre med de tilsvarende publiserte tallene for kodein4 indikerer at den har omtrent 10 prosent av toksisiteten til kodein. Sammenlignet med 4-hydroksyisoftalsyre var aspirin både mer giftig og mindre effektivt. LD50 var 541 (grenser 485-603) mgm. per kgm., og en dose på 300 mgm. kgm., som ble tolerert av alle rotter, klarte ikke å vise noen smertestillende effekt, selv om høyere doser så ut til å gjøre det. I sammenlignende tester av febernedsettende aktivitet hos kaniner ble det funnet at 4-hydroksyisoftalsyre var omtrent like effektivt som aspirin til å motvirke feber forårsaket av et preparat av pyrogen fra Proteus vulgaris.

Siden 4-hydroksyisoftalsyre lovet å ha klinisk verdi av en type som ligner på, men større enn, aspirin, ble det utført en kronisk toksisitetstest ved å administrere stoffet ved 0,5 og 1,0 prosent i dietten til mus for en periode på fjorten uker. I dette eksperimentet viste det svært lav toksisitet, av samme størrelsesorden som aspirin, som ble brukt som referanse. Analgetiske tester ble også utført med 2-hydroksyisoftalsyre, ftalsyre, tereftalsyre og isoftalsyre. 2-hydroksysyren var omtrent ekvipotent med 4-hydroksy, mens de usubstituerte syrer viste svak aktivitet.

Foreløpige undersøkelser av utskillelse av 4-hydroksyisoftalsyre av rotter viste at innen 24 timer. ca. 40 prosent av en 10-mgm. dose gitt med magesonde ble skilt ut uendret i urinen og ca. 25 prosent i freces. Metoden for estimering var basert på den rødlilla fargen som dannes når syren får reagere med jernnitrat. Syrehydrolyse klarte ikke å øke mengden fri 4-hydroksyisoftalsyre, noe som tyder på fraværet av visse konjugerte former fra urinen, mens fraværet av andre mulige metabolitter, som salisylsyre, p-hydroksybenzosyre og gentisinsyre, ble påvist ved hjelp av papir. elektroforese. Kliniske studier for å undersøke mulige terapeutiske anvendelser av disse funnene pågår.